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    公开号:WO1989005141A1
    申请号:PCT/JP1988/000919
    申请日:1988-09-12
    公开日:1989-06-15
    发明作者:Katsuhiko Ono；Masanori Fukushima；Hideo Nakane；Shizuo Nakagami；Hirotaka Higuchi；Kazuya Mori；Toshiya Sakata
    申请人:Tsumura Juntendo, Inc.；
    IPC主号:A61K31-00
    专利说明:
    [0001] 明 細 書 抗レ ト ロ ウ イ ルス剤 技術分野
    [0002] 本発明は、 レ ト πウイルスに起因する各種ゥィ ルス性疾患 の治療に有効な抗レ ト ロウ ィ ルス剤に関するものである。 背景技術 .
    [0003] 従来、 ウ ィ ルスの感染を防止する手段としてワ ク チ ンの接 種による方法が一般的にとられていた。 一方、 科学技術の発 展に伴って、 一部のゥィ ルスに対してその増殖を抑制する薬 剤の開発がすすめられている。 、
    [0004] ウ ィ ルスのう ち、 特に最近問題となっている後天性免疫不 全症候群（AIDS)を引き起こす HIV (Human Imniuno deficiency Virus) 成人 T細胞白血病を引き起こす HTLV- I (成分 T細 胞白血病ウ ィ ルス） 等はウ ィ ルスの う ち レ ト ロ ウ ィ ルス と し て知られている。
    [0005] レ ト ロ ウ ィ ルスはウ イ ルス粒子内に、 RNA依存 DNA合成酵素 (以下、 逆転写酵素と称する） を含むウ ィ ルスであり、 以下 のようにして増殖している。
    [0006] ① 宿主細胞に感染後、 まず RNAが逆転写酵素により DNAに 転写される。
    [0007] ② この DNAが宿主細胞染色体に組み込まれ、 次いで宿主 細胞の RNA合成酵素によつて mRNAが合成される。 ③ この mRNAにより各種のゥィルス蛋白が生成される。
    [0008] © 上記 mRNAにより形成された蛋白とゲノ ム RNAが結合し. 子ウ ィ ルスとなって細跑外に出る。
    [0009] この レ ト ロ ウ イ ルスに起因する ヒ ト の疾病に画期的な治療 効果を有する薬剤は従来存在しておらず、 そのような薬剤の 開発が望まれていた。 発明の開示
    [0010] 本発明は、 レ ト ロウイルスに起因するヒ トの疾病の治療に 有効な抗レ ト ロウイルス剤を提供しょう とするものである。
    [0011] 本発明者等は、 種々の生薬および植物成分について、 抗レ ト,ロウィルス効果に閬する研究を行った結果、 柴胡、 黄苓、 甘草、 人参、 生姜、 大棗、 半夏からなる漢方処方すなわち小 柴胡湯、 生薬黄苓より抽出単離したパイ力 レイ ンおよびバイ 力 リ ン、 生薬槐花より抽出单離したケルセチ ン、 生薬陳皮よ り抽出单離したヘスペレチ ン、 並びにァカネ科植物ァカネの 赤色色素であるァリ ザリ ン （ 1 , 2 —ジヒ ドロキシア ンスラ キノ ン） およびその誘導体に抗レ ト ロ ウ イ ルス効果のあるこ とを見い出し、 本発明を完成するに至った。
    [0012] すなわち、 本発明は、 小柴胡湯、 バイ カ レイ ン、 バイ カ リ ン、 ケルセチ ン、 ヘスペレチ ン並びに下記式 I 、
    [0013] I (式中、 R , ， R z および R 3 は同一または相異なっていて よ く 、 それぞれ水素原子または水酸基を表し、 R 4 は水素原 子、 スルホ ン酸基またはジカルボキ シメ チルァ ミ ノ メ チル基 を表す）
    [0014] で表されるァ リザリ ンおよびその誘導体およびその薬理学的 に許容しう る塩 （以下、 式 I の化合物と称する） からなる群 から選ばれる少な く とも 1種を有効成分とする抗レ ト ロウイ ルス剤である。 発明を実施するための最良の形態
    [0015] 小柴胡湯は漢方処方の古典 （傷寒論、 金匱要略） にその構 成生薬、 分量、 抽出法等が記載されており、 肝機能障害、 慢 性胃腸障害、 産後回復不全等の諸疾患に使用されており、 抗 レ ト ロウイルス効果を有することは従来全く知られていなか つたこ とである。
    [0016] 本発明でいう ところの小柴胡湯とは、 慯寒論、 金匱要略等 の古典の記載に則った生薬の配合割合により製造される小柴 胡湯であればいかなるものでも構わない。
    [0017] 小柴胡湯の各生薬の配合割合を例示するならば、 柴胡 4 〜 7重量部、 黄苓 3重量部、 甘草 2重量部、 人参 2 〜 3重量部、 生姜 1重量部、 大棗 2 〜 3重量部、 半夏 4 〜 5重量部が好ま しい。
    [0018] 小柴胡湯は、 例えば、 柴胡 7 g、 黄芩 3 g、 甘草 2 g、 入 参 3 g、 生姜 1 g、 大棗 3 g、 半夏 5 gを 600 の水で煎じ て 350 と し滓を取り去り、 再び薬液だけを煎じつめて 200 w£と し、 これを抗レ トロウィルス剤として 3回に分けて服用 することもできるが、 服用のし易さ、 携蒂の便利さを考慮し て乾燥エキス粉末としたもの、 またはこれを製剤化して漢方 薬ェキス製剤としたものを抗レ ト πウィルス剤として用いる こともできる。
    [0019] 特に、 下記の方法のもとに製造される小柴胡湯がその薬理 作用を期待する上で好ましい。
    [0020] 傷寒論、 金匱要略に則って、 柴胡 7 g、 黄苓 3 g、 甘草 2 g、 人参 3 g、 生姜 1 g、 大棗 3 g、 半夏 5 gに 10〜12倍量 の精製水を加え、 95〜 100 'cで 6 0分簡程度抽出し、 固液分 離し、 得られた分離液をスプレー ドライ して小樂胡湯乾燥ェ キス粉末 （乾燥エキス粉末 4. 5 g中、 グリ チルリ チン 25. 0〜 52. 0 π¥、 バイ カ リ ン 90〜 210 およびサイ コサポニン b 2 2. 3 〜 6. 9 を舍む） を得る。
    [0021] 製剤化にあたっては、 乾燥ヱキス粉末に、 通常の製剤に用 いる適当な K形剤、 補助剤等を加えて製剤製造の常法に従つ て散剤、 顆粒剤、 錠剤、 カプセル剤などの製剤にするこ とが できる。
    [0022] 小樂胡湯を有効成分とする抗レ ト ロウイルス剤の具体例を 示すと次の如くである。
    [0023] 具体例
    [0024] 柴胡 7 g、 黄苓 3 g、 甘草 2 g、 人参 3 g、 生姜 1 g、 大 棗 3 g、 半夏 5 gに 300 の精製水を加え、 100。cで 6 0分 間抽出し、 遠心分離により靣液分離し、 得られた分離液を 5 0 で以下でスプレー ドライ して小柴胡湯乾燥エキス紛末を 得た。 該乾燥エキス粉末 4. 5 g中の成分を定量したとこ ろ、 グリ チルリ チン 42. 5 、 ノ 'イ カ リ ン 160 、 サイ コサポニン b 2 4. 5 mgであった。.
    [0025] バイ カ レイ ンおよびバイ カ リ ンは抗炎症作用、 抗ァ レルギ 一作用、 降圧作用を有する ことは知られているが、 抗ウ ィ ル ス効果、 特に抗レ ト ロウ イ ルス効果を有するこ とは従来全く 知られていなかつたことである。
    [0026] ケルセチンおよびヘスペレチンも抗炎症作用、 抗ァ レルギ 一作用.、 降圧作用を有する ことが知られている。 また、 これ らのケルセチンおよびヘスペレチンが DNAウイ ルスの増殖を 抑制することも知られているが、 逆転写酵素を有し、 この逆 転写酵素により増殖する レ ト ロウィルスに対して、 抗レ ト ロ ウ ィ ルス効果を有することは従来全く知られていなかつたこ とである。
    [0027] -バイ 力 リ ンおよびバイ 力 レイ ンは下記式 IIの化学構造で示 される化合物であり、 和光純薬工業株式会社より市販されて いる。
    [0028]
    [0029] (但し、 R = H ： ノ イ カ レイ ン
    [0030] R = C 6 H 90 6 (ダルク 口 ン酸残基） ： ィ-カ リ ン） ケルセチンは下記式]!の化学構造で示される化合物であり 東京化成工業株式会社より市販されている。 また、 ヘスペレチ ンは下記式！^の化学構造で示される化合 物であり、 東京化成工業株式会社より市販されている。
    [0031] H さらに-、 本発明に有用な式 I の化合物は、 色素としては知 られているが、 抗ゥィルス効果、 特に抗レ ト ロウイルス効果 を有することは従来全く知られていなかったことである。 式 I の化合 ¾は、 ァ力ネ科植物ァカネより描出分離するこ とが容易なァ リザリ ンをそのまま用いるか、 このァ リザリ ン を原料として容易にその誘導体を得ることができるが、 試薬 として市販されているものを用いることもできる。
    [0032] 式 I の化合物の具体例を示すと下記の如く である。 1 ·Π_ 2 Ώ. „ 3 Ό. 4.
    [0033] ① Η Η Η Η
    [0034] ② Η Η Η CH2N(CH2C00H) 2
    [0035] ③ Η Η Η S03 a
    [0036] ④ 0 Η 0 Η Η Η
    [0037] ⑤ Η Η 0 Η Η
    [0038] ① ァ リ ザリ ン （ 1 , 2 — ジ ヒ ド ロ キ シア ンス ラ キノ ン）
    [0039] ② ァ リ ザ リ ンコ ンプレキ ソ ン （ 1 , 2 — ジ ヒ ド ロ キ シ ー
    [0040] 3 ー ジカルボキ シメ チルア ミ ノ メ チルア ンス ラ キノ ン）
    [0041] ③ ァ リ ザ リ ン レ ッ ド S ( 1 ， 2 — ジ ヒ ド ロ キ シ一 3 — ス ノレホニノレア ンス ラ キノ ン）
    [0042] ④ キナリザリ ン （ 1 , 2 , 5 , 8 —テ ト ラ ヒ ドロキ シァ ンス ラ キノ ン）
    [0043] ⑤ プルプリ ン （ 1 , 2 , 4 — ト リ ヒ ド ロ キ シア ンス ラ キ ノ ン）
    [0044] 本発明の抗レ ト ロウイ ルス剤が抗レ ト ロウイ ルス効杲を有 することについて実験例を挙げて説明する。
    [0045] 実験例 1
    [0046] マ ウ ス白血病ウ ィ ルス （ラ ウ シ ャ ー株） 感染細胞を培養し、 中島等の方法 〔CONPAI ATIVE LEUKEMIA RESEARCH 1973, LEUKE- MOGBNESIS, ED. Y. ITO. AND . M . DUTCHES , UN I . OF TOKYO PRESS TOKYO /KARGBR, BASEL, PP.603 - 605 〔1975)〕 に準拠して、 逆 転写酵素を分離精製した。 次に、 以下の組成の反応混合液を 調製した。 1早 / mi 逆塩塩テジァジし .ト ί r」
    [0047] 転て化化ルルフチンリ
    [0048] 写酸プのマォス力、マjァ
    [0049] 酵複塩ポルデスシレリン
    [0050] 素合酸アマガオゥリレ 2 lig / mi 体製ァムキィシント ί
    [0051] ^-デ}ァシ .ト， L 5 0 fflM 製ニプポチ δ3：
    [0052] ルオ }ルラリ oミ 5 mM 酸 )ァィジリ
    [0053] 5 0 mil デマゴン 4 *
    [0054] ォニニチニ： 0. 2 m 複ルリ、ヽ、v 1
    [0055] 酸合 }ゴジ 0. OlmM ン
    [0056] (以下、 〔3H〕 dTTPと略す） 体酸ルチ (400cpm /prnojS ) 酸フとミ
    [0057] 。 グリ セ口一ノレ 1 5 (v/v) % 。 精' 製 水 M- 量
    [0058] * 1単位とは、 逆転写酵素が 3 7 で、 時間で dNTP (デォ キシ核酸三リ ン酸） l nm0£ を消費する比活性単位である。 この反応混合液 2 0 に、 具体例で得た乾燥ヱキス粉末ま たはバイ 力 レイ ン、 パイ カ リ ン、 ケルセチンもし く はヘスぺ レチンおよび精製水を加えて 5 0 とし、 〔3H〕 dTTPの酸不 溶性画分への放射活性の取り込みをべックマン · シンチレ一 ショ ンカウ ンタ一で測定して、 逆転写酵素活性とし、 各濃度 における阻害率を算出した。 その結果を第 1〜 4表に示す。 第 1 表
    [0059]
    [0060] 第 2 表
    [0061] 濃 度 ノヾイ カ レイ ン ノ ' イ カ リ ン
    [0062] ( fig / m£ ) の阻害率 （％) の阻害率 （％)
    [0063] 0. 1 2 9
    [0064] 0.2 3 5 ―
    [0065] 0.5 7 4 ―
    [0066] 1 9 2 1 9
    [0067] 2 9 8 2 7
    [0068] 5 1 0 0 7 3
    [0069] 1 0 1 0 0 9 0
    [0070] 2 0 1 0 0 1 0 0 第 3 表
    [0071] 実験例 2
    [0072] MT- 2細胞を濃度 3 X 1 0 4 個 に調製し、 1 0 %FCS (ギブコ社製） を舍む RP 1I 1640 (ギブコ社製） 培地中におい て培養した。 2 日後、 T— 2細胞 200個あたり 1愠の HIVを 感染させた後、 バイ カ レイ ン、 ケルセチンまたばヘスペレチ ンをそれぞれ 5 ^添加した群と非添加群 （対照群） に分 けて薬剤の添加効果を観察した。 1週間後、 生細胞数を計測 した結果、 これら本発明の抗レ ト ロウイ ルス剤によって、 HIVによる MT— 2細胞変性は · 9 0 %以上抑制されることが確 認された。
    [0073] 実験例 3
    [0074] 以下の組成の反応混合液を調製した。
    [0075] 。 写酵素 (Rous associated virus- 2、
    [0076] 宝酒造製） 2単位/
    [0077] 。 テンプレー ト ' プライ マー複合体としての
    [0078] ポリ アデニル酸 ' ァ リ ゴチ ミ ジル酸複合体
    [0079] 〔ポ リ アデニル酸 polyrA (フ アルマシア製）、
    [0080] ォ リ ゴチ ミ ジル酸 pdT! 2 , 8 (フ ア ルマシア製）〕 1 0 iig i
    [0081] 。 ト リ-ス塩酸 （PH 8. 3 ) 5 0 mM
    [0082] 。 塩化カ リ ウム . 5 0
    [0083] 。 塩化マグネシゥム 1 O mM
    [0084] - 〔 3H〕 dTTP ( 4 0 Ci /mitioi )
    [0085] ( 1. 0 mCi / mg ) 0. 2
    [0086] 。 デォキシチ ミ ジン三リ ン酸 9. 8 M
    [0087] 。 精 製 水 適 量 この反応混合液 5 0 を 3 7 'c、 3 0分間反応させた。
    [0088] 反応産物 DNAの定量はイ オ ン交換濾紙法を用い、 〔3H〕 dTTP の DNAへの放射活性の取り込みをべッ クマン · シンチレーシ ョ ンカウ ンタ —で測定して、 逆転写酵素活性とし、 各被験物 質における 5 0 5 阻害濃度 （IC5。） を算出した。 その結果を 第 5表に示す。 第 5
    [0089] 被 験 物 質 ICS0( μξ / mi )
    [0090] ァ リ ザリ ン 1 2. 5
    [0091] ァ リ ザリ ンコ ンプレキソ ン 3.8
    [0092] ァ リ ザ リ ン レッ ド- S 7. 0
    [0093] キナ リ ザリ ン 7. 7
    [0094] プルプリ ン 1 7. 5 実験例 4
    [0095] 2 4穴マイ ク ロプレー ト に 1穴当たり 3.5 x 1 05 細胞の 初代ニヮ ト リ胚織維芽細胞をいれ、 3 7 て、 5 %C0Z 下で 6 時間培養した。 培養後、 この細胞に RSV · SB- A株、 感染多重 度 （M.O.I.) 約 2.0 X 1 0— 4および各被験物質を加え、 2時 間培養した後、 細胞を洗浄し、 更に各被験物質と寒天培地を 加え、 3 了 で、 5 % C02 下で 8 日間培養した後、 そのフォ ー カ ス数を ll定した。 - その結果を IC5。で示したのが、 第 6表である c
    [0096] 第 6 表
    [0097] 実験例 1 〜 4の結果から本発明の抗レ ト ロウイルス剤は、 逆転写酵素活性阻害作用に基づく抗レ ト ロウイルス効果を有 することが確認された。
    [0098] すなわち、 本発明の抗レ ト ロ ウ イ ルス剤は、 レ ト ロ ウ ィ ル スの増殖において必要な逆転写酵素活性を阻害するこ とによ り、 その増殖を抑制する'ものであるから、 レ ト ロ ウ イ ルスで あればいかなるウィルスにも適用することができる。
    [0099] レ ト ロ ウ イ ルスの具体例としては、 白血病ウ ィ ルス、 肉腫 ウ ィ ルス、 乳癌ウ ィ ルス、 ビスナ ウ ィ ルス、 マエディ ウ ィ ル ス、 H I V、 HTLV - I等が挙げられる。
    [0100] 更に、 式 I の化合物は逆転写酵素活性を阻害するだけでな く 、 レ ト ロ ウ ィ ルス感染細胞のレ ト ロ ウ ィ ルス産生能を抑制 する作用を有する。
    [0101] 以下にその実験例を示す。
    [0102] 実験例 5
    [0103] 2 4穴マイ ク 口プレー ト に 1穴当たり 1 1 0 5 細胞の MT 一 2細胞と各被験物質をいれ、 4 日間培養した。 培養後、 各 穴の MT - 2浮遊液を遠心分離し、 その上清をフユノ ール抽出 して HTL V— I の を得た。 この RNAと既知量の — I cD A をニ ト ロ セルロ ース紙にブ口 ッ ト し、 3 2 P標識 HTLV - I cDNA をプローブとしたハイ ブリダィゼーショ ン法による比較定量 を行い、 コ ン ト ロ ールに対するウイルス産生量との比較から 被験物質の抑制率を算出した。
    [0104] その結果を抑制率 （％) で示したのが、 第 7表である。
    [0105] 第 Ί 表 被 験 物 質 添加量 ( / £ ) j 抑制率 （％) ァ リ ザリ ン レッ ド S 2 0 6 1, 7 プルフ。リ ン 5 6 1. 3 実験例 5 の結果から式 I の化合物のレ ト ロウイルス感染綰 胞のレ ト ロウイルス産生能抑制効果が認められた。
    [0106] 次に、 小柴胡湯に基づく本発明の抗レ トロウィ ルス剤の籙 口投与での急性毒性試験を ddY系雄性マウス及びウィ スター (W i s tar)系雄性ラ ッ トを用いて行ったところ、 具体例で得た 本発明の抗レ ト ロウ イ ルス剤ば 1 5 gノ （投与限界） の錢 口投与でも死亡例はなかった。
    [0107] このよう に、 小柴胡湯に基づく本発明の抗レ ト ロウ ィ ルス 剤は、 極めて毒性が低く安全性の高いものである。 尚、 小柴 胡湯は古来より現在に至るまで漢方薬として臨床に用いられ、 副作用が少ないことが確認されている。
    [0108] 次に、 バイ カ リ ン、 ノ イ カ レイ ン、 ケルセチンおよびヘス ペレチンの経口投与での急性毒性試験を ddY系雄性マウス及 びウィスター（W i s tar)系雄性ラ ッ トを用いて行つたが、 1 g ノ kgの径ロ投与でも死亡例はなかった。 このように、 バイ力 リ ン、 ノ イ カ レイ ン、 ケルセチンおよびヘスペレチ ンも、 極 めて毒性が低く安全性の高いものである。
    [0109] また、 ァリ ザリ ンおよびァリザリ ンレツ ド Sは、 マウスに おける静脈内投与での LD S。がそれぞれ 120 n^ Z kir、 7 0 w kgと高いことが知られており、 式 I の化合物もまた極めて毒 性が泜く安全性の高いものであることがわかる。
    [0110] 本発明における実験データ及び急性毒性試験の結果から考 えて、 小柴胡湯に基づく本発明の抗レ ト αウイルス剤の有効 投与量は、 患者の年令、 体重、 疾患の程度によっても異なる が、 通常成人量で乾燥エキス粉末量として 1 日量 1〜 1 0 g を症状に合わせて、 1 日 3回に分けての服用が適当と認めら れる。
    [0111] . 次に、 ノぺ'イ カ リ ン、 ノ イ カ レイ ン、 ケリレセチ ン、 ヘスペ レ チンおよび式 I の化合物の投与量および製剤化について説明 する。
    [0112] ノ 'イ カ リ ン、 ノ イ カ レイ ン、 ケルセチ ン、 ヘス ペ レチ ンま たは式 I の化合物はそのまま、 あるいは慣用の製剤担体と共 に動物および人に投与することができる。 投与形態としては、 特に限定がな く 、 必要に応じ適宜選択して使 ¾され、 錠剤、 カ プセル剤、 顆粒剤、 細粒剤、 散剤等の経口剤、 注射剤、 坐 剤等の非轾ロ剤が挙げられる。
    [0113] 经ロ剤として所期の効果を発揮するためには、 患者の年令、 体重、 疾患の程度により異なるが、 通常成人でバイ カ リ ン、 ノ イ カ レイ ン、 ケルセチ ン、 ヘスペ レチ ンまたは式 I の化合 物の重量として 100〜 6000 ι ^を、 1 日数回に分けての服用が 適当と思われる。
    [0114] 本発明において錠剤、 カ プセル剤、 顆粒剤等の经ロ剤は、 例えばデ ンプン、 乳糖、 白糖、 マ ンニ ッ ト 、 力 ルボキ シメ チ ルセルロ ース、 コ ー ンスタ ーチ、 無機塩類等を用いて常法に 従って製造される。
    [0115] こ の種の製剤には、 適宜前記賦形剤の他に、 結合剤、 崩壌 剤、 界面活性剤、 滑沢剤、 流動性促進剤、 矯味剤、 着色剤、 香料等を使用することができる。 それぞれの具体例は以下に 示す如く である。 〔結合剤〕
    [0116] デンプン、 デキス ト リ ン、 ア ラ ビアゴム末、 ゼラ チ ン、 ヒ ドロキ シプロ ピゾレスタ ーチ、 メ チ レセ レロース、 カ ルボキ シ メ チ レセスレロ ースナ ト リ ゥ ム、 ヒ ドロキ シプロ ピルセルロ ー ス、 結晶セルロ ース、 ェチルセルロ ース、 ポ リ ビニルピロ リ ド ン、 マク ロ ゴ一 レ。
    [0117] 〔篛壌剤〕
    [0118] デンプン、 ヒ ドロキ シプロ ピルスタ ーチ、 カルボキ シメ チ ルセル π —スナ ト リ ゥ ム、 カルボキ シメ チルセルロ ースカル シゥム、 カルボキ シメ チルセルロ ース、 抵置換ヒ ドロキ シプ π ピ Λ セ レロ 一ス。
    [0119] 〔界面活性剤〕 … ' ラ ウ リ ル硫酸ナ ト リ ウム、 大豆レシチ ン、 シ ョ糖脂肪酸ェ ステル、 ポ リ ソルベー ト 8 0 。
    [0120] 〔滑沢剤〕
    [0121] タルク、 πゥ類、 水素添加植物油、 ショ糖脂肪酸エステル、 ステア リ ン酸マグネ シウム、 ステア リ ン酸カルシゥ ム、 ステ ァ リ ン酸アルミ ニウム、 ポ リ エチ レングリ コ ール。
    [0122] 〔流動性促進剤〕
    [0123] 軽質無水ケィ酸、 乾燥水酸化アルミ ニウ ムゲル、 合成ケィ 駿ァルミ 二ゥム、 ゲイ酸マグネ シウ ム。
    [0124] また、 ノ イ カ リ ン、 ノ イ カ レイ ン、 ケルセチン、 ヘスペレ チ ンまたは式 I の化合勒は、 懸濁液、 ェマルジ ヨ ン剤、 シロ ップ剤、 エリ キシル剤としても投与することができ、 これら の各種剤形には、 矯味矯臭荊、 着色剤を含有してもよい。 非経口剤として所期の効果を発攆するためには、 患者の年 令、 体重、 疾患の程度により異なるが、 通常成人でバイ カ レ イ ン、 ノ イ カ リ ン、 ケルセチン、 ヘスペレチンまたは式 I の 化合物の重量として 1 日 1 〜 100 までの静注、 点滴静注、 皮下注射、 筋肉注射が適当と思われる。
    [0125] この非経口剤は常法に従って製造され、 希釈剤として一般 に注射用蒸留水、 生理食塩水、 ブ ドウ糖水溶液、 注射用植物 油、 ゴマ油、 ラ ッカセィ油、 ダイ ズ油、 トウモロコ シ油、 プ ロ ピレングリ コ ール、 ポリ エチレングリ コ ール等を用いる こ とができる。 さらに必要に応じて、 殺菌剤、 防腐剤、 安定剤 を加えてもよい。 また、 この非経口剤は安定性の点から、 ノ ィ アル等に充塡後冷凍し、 通常の凍結乾燥技術により水分を . 除去し、 使用直前に凍結乾燥物から液剤を再調製する ことも できる。 更に、 必要に応じて適宜、 等張化剤、 安定剤、 防腐 剤、 無痛化剤等を加えても良い。
    [0126] その他の非経口剤と しては、 外用液剤、 軟膏等の塗布剤、 直腸内投与のための坐剤等が挙げられ、 常法に従って製造さ る。
    [0127] 次に、 実施例を示して本発明の抗レ ト ロウ イ ルス剤につい て具体的に説明するが、 本発明はこれにより制限されるもの ではない。
    [0128] 実施例 1
    [0129] 具体例で得た乾燥エキス粉末 200 gを乳糖 8 9 g及びステ アリ ン酸マグネシウム 1 g と混合し、 この混合物を単発式打 錠機にて打錠して、 直径 2 0 丽、 重量約 2. 3 g のスラ ッグ錠 を作り これを、 オシレーターにて粉碎し、 整粒し、 篩別して 20〜 50メ ッ シュの粒子の良好な顆粒剤を得た。
    [0130] この顆粒剤は、 症状に合わせて 1回量 0* 5 〜 4. 5 g (乾燥 ェキス粉末重量として 0.34〜 3.10 gに相当） を 1 日 3回服用 する。
    [0131] 実施例 2
    [0132] 具体例で得た乾燥エキス粉末 200 gを微結晶セルロ ース 2 0 g およびステア リ ン酸マグネ シウム 5 g と混合し、 こ の 混合物を単発式打錠機にて打锭して直径 7 、 重量 225 の 錠剤を製造した。 本錠剤 1錠中には本発明の抗レ ト ロウ ィ ル ス剤の乾燥エキス粉末を 200 舍有する。 本錠剤は、 症状に 合わせて 1回量 2 ~ 1 6錠を 1 日 3回服 する。
    [0133] 実施例 3 、
    [0134] 具体例で得た乾燥エキス粉末 500 を硬カプセルに充塡し た。 本カプセルは、 症状に合わせて 2 〜 2 0 カプセルを 1 日 3回に分けて服用する。
    [0135] 実施例 4
    [0136] ① コ ー ンスタ ーチ 4 4 g ② 晶セルロ ース 4 0 g カノレボキ シメ チ レセゾレロ ースカ レシゥム δ g 軽質無氷ケィ酸 0. δ g ステア リ ン酸マグネ シウム 0. 5 g
    [0137] ⑥ ノ、 ίイ カ リ ン 1 0 g 計 i Q G g 上記の処方に徒って Φ〜⑥を均一に混合し、 打綻機にて圧 縮成型して一錠 200呢の錠剤を得た。
    [0138] この錠剤一錠には、 バイ カ リ ン 2 0 呢が舍有されており、 成人 1 日 5〜 7錠を数回にわけて服用する。
    [0139] 実施例 5
    [0140] ① 結晶セルロ ース 8 4. 5 g
    [0141] ② ステア リ ン酸マグネ シウ ム 0. 5 g
    [0142] ③ カノレボキ シメ チルセノレロ ースカノレシゥム 5 g
    [0143] ④ ノ 'イ カ レイ ン 1 0 g
    [0144] 計 1 . 0 G g 上記の処方に従って①、 ④および sni② †の一部を均一に混合し 圧縮成型した後、 粉砕し、 ③および②の残量を加えて混合し 打綻镲にて圧縮成型して一錠 200 の錠剤を得た；
    [0145] こ の錠剤一鍵には、 バイ カ レイ ン 2 0 が含有されており 成人 1 日 5〜 7錠を数回にわけて服用する。
    [0146] 実施例 6
    [0147] ① 結晶セルロ ース 3 4. 5 g
    [0148] ② 1 0 % ヒ ド α キ シプロ ピル
    [0149] セルロ ースエタ ノ ール溶液 5 0 g
    [0150] ③ カルボキ シメ チルセルロ ースカルシウ ム 5 g
    [0151] ④ ステア リ ン酸マグネ シウ ム 0. 5 g
    [0152] ⑤ ノ イ カ リ ン 1 0 g
    [0153] 1 0 0 g 上記の処方に従って①、 ②および⑤を均一に混合し、 常法 によりねつ和し、 押し出し造粒機により造粒し、 乾燥 · 解砕 した後、 ③および④を混合し、 打錠機にて圧縮成型して一錠 200 の錠剤を得た。
    [0154] この錠剤一錠には、 バイ 力 リ ン 2 0 が舍有されており、 成人 1 日 5 〜 7錠を数 HIにわけて服用する。
    [0155] 実施例？
    [0156] ① コ ー ンスタ ーチ 8 4 g ② ステア リ ン酸マグネシウ ム d 5 g カルボキシメ チルセルロ ースカルシウ ム 5 g 軽質無水ケィ酸 0. 5 g
    [0157] ⑤ ノ イ カ レイ ン 1 0 g 計十 1 0 0 g 上記の処方に徒って①〜⑤を均一に混合し、 圧縮成型機に て圧縮威型後、 破砕機により粉砕し、 篩別して顆粒剤を得た こ の顆粒剤 1 g には、 バイ カ レイ ン lOQ mgが含有されてお り、 成人 1 日 1 〜 2. 5 gを数回にわけて服用する。
    [0158] 実施例 8
    [0159] ① 晶セル口 ース 4 0 g
    [0160] 1 0 % ヒ ドロキ シプロ ビル
    [0161] セル口 一スェタ ノ 一ル溶液 5 0 s バイ カ リ ン 1 0 g
    [0162] 1 0 0 g 上記の処方に従って①〜③を均一に混合し、 ねつ和した。 押し出し造粒機により造粒後、 乾燥し、 篩別して顆粒剤を得 この顆粒剤 1 gには、 バイ カ リ ン 100 が舍有されており 成人 1 日 1 〜 2. 5 gを数回にわけて服用する 荬施例 9
    [0163] ① コ ー ンスタ ーチ 8 9. 5 g
    [0164] ② 軽質無水ケィ酸 0. 5 g
    [0165] ③ バイ カ レ イ ン 1 0 g 計 1 0 0 g 上記の処方に従って①〜③を均一に混合し、 200 ragを 2号 カ プセルに充塡した。
    [0166] このカ プセル剤 1 カ プセルには、 ノ イ カ レイ ン 2 0 mgが舍 有されており、 成人 1 日 5 〜 7 力プセルを数回にわけて服用 する。
    [0167] 荬施例 1 0
    [0168] ① 注射用蒸留水 適 量
    [0169] ② ブ ドウ糖 2 0 0 ng
    [0170] ③ ノ イ カ リ ン 1 0 呢
    [0171] 全 量 1 5 w£ 注射用蒸留水②および③を溶解させた後、 5 のア ンプル に注入し、 121 'cで 1 5分間加圧滅菌を行って注射剤を得た, 実施例 1 1
    [0172] ① 結晶セルロース 8 4. 5 g
    [0173] ② ステア リ ン酸マグネ シウム 0. 5 g
    [0174] ③ カ ルボキ シメ チルセルロ ースカルシウ ム 5 g
    [0175] ④ ケルセチ ン 1 0 g 計 1 0 0 g 上記の処方に従って①、 ④および②の一部を均一に混合し- 圧縮成型した後、 粉砕し、 ③および②の残量を加えて混合し- 打錠機にて圧縮成型して一錠 200 の錠剤を得た。
    [0176] この銃剤一錠にはケルセチン 2 0 π¾が含有されており、 成 人 1 日 5 〜 7錠を数面にわけて服用する。
    [0177] 実施例 1 2
    [0178] ① コ ー ンスターチ 8 4 g
    [0179] ② ステア リ ン酸マグネ シウム 0. 5 g
    [0180] ③ カルボキ シメ チルセルロ ース力 レシゥム 5 g @ 軽質無水ケィ酸 0. 5 g ⑤ ケルセチ ン 1 0 g 計 1 0 0 g 上記の処方に従って①〜⑤を均一に混合し、 圧縮成型機に て圧縮成犁後、 破碎機により粉砕し、 篩別して顆粒剤を得た- この顆粒剤 1 gには、 ケルセチン Ι ΟΟ ι ^が舍有されており - 成人 1 日 1 〜 2. 5 gを数回にわけて服用する。
    [0181] 実施例 1 3
    [0182] ① コ ー ンスタ ーチ 8 9. 5 g
    [0183] ② 軽質無水ケィ酸 0. 5 g
    [0184] ③ ケルセチ ン 1 0 g 計 1 Q 0 g 上記の処方に従って①〜③を均一に混合し、 200 mgを 2号 力プセルに充塡した。
    [0185] このカプセル剤 1 カプセルには、 ケルセチ ン 2 0 が舍有 されており、 成人 1 日 5 〜 7 カプセルを数回にわけて-服用す る。 実施例 1 4
    [0186] ① 注射用蒸留水 適 量
    [0187] ② ブ ドゥ糖 2 0 0 wg
    [0188] ③ ケルセチ ン 1 0 m 全 量 1 5 » 注射用蒸留水に②および③を溶解させた後、 5 のア ンプ ルに注入し、 121 °cで 1 5分間加圧滅菌を行って注射剤を得 た。
    [0189] 実施例 1 5
    [0190] ① 結晶セルロ ース 8 4. 5 g
    [0191] ② ステア リ ン酸マグネ シウ ム 0. 5 g
    [0192] ③ カルボキ シメ チルセル口 一スカ ルシウ ム 5 g
    [0193] ④ ヘスペ レチ ン 1 0、 g 計 1 0 0 g 上記の処方に従って①、 ④および②の一部を均一に混合し. 圧縮成型した後、 粉砕し、 ③および②の残量を加えて混合し- 打錠機にて圧縮成型して一錠 200 mgの錠剤を得た。
    [0194] この錠剤一錠には、 ヘスペ レチン 2 0 が舍有されており - 成人 1 日 5 〜 7錠を数回にわけて服用する。
    [0195] 実施例 1 6
    [0196] ① コ ーンスターチ 8 4 g
    [0197] ② ステアリ ン酸マグネシウム 0. 5 g
    [0198] ③ カルボキシメ チルセルロースカルシウム 5 g
    [0199] ④ 軽質無水ケィ酸 0. 5 g
    [0200] ⑤ ヘスペレチン 1 0 g 計 1 0 0 g 上記の処方に従って①〜⑤を均一に混合し、 圧縮成型機に て圧縮成型後、 破碎機により粉砕し、 篩別して顆粒剤を得た < この顆粒剤 1 gには、 ヘスペレチン 100 が含有されてお り、 成人 1 日 1 〜 2. 5 gを数回にわけて服用する。
    [0201] 実施例 1 Ί . 。
    [0202] ① コ ー ンスターチ 8 9. 5 g
    [0203] - ② 軽質無氷ケィ酸 0. 5 g
    [0204] ③ ヘスペレチン 1 0 g 計 1 0 0 g 上記の処方に従って①〜③を均一に混合し、 200 ragを 2号 力プセルに充塡した。
    [0205] このカブセル剤 1 カプセルには、 ヘスペレチン 2 0 が舍 有されており、 成人 1 日 5 〜 7 カプセルを数回にわけて服用 する。 実施例 1 8
    [0206] ① 注射用蒸留水 適 重
    [0207] ② ブ ドゥ糖 2 0 0 rag
    [0208] (¾ ヘスペレチ ン 1 0 rag
    [0209] 全 量 1 5 ^ 注射用蒸留水に②および③を溶解させた後、 5 ^のア ンプ ルに注入し、 121 'cで 1 5分間加圧滅菌を行って注射剤を得 た。
    [0210] 卖施例 1 9
    [0211] ① コ ー ンスタ ーチ 4 4 g
    [0212] ② 結晶セルロ ース 4 0 g
    [0213] ③ カルボキ シメ チルセノレ π —スカノレシゥム 5 ' g
    [0214] ④ 軽質無水ケィ酸 0. 5 g
    [0215] ⑤ ステア リ ン酸マグネ シウ ム 0. 5 g ⑤ ァ リ ザ リ ン 1 0 g 計 1 0 0 g 上記の処方に従って①〜⑥を均一に混合し、 打錠機にて圧 縮成型して一錠 200呢の錠剤を得た。
    [0216] この錠剤一錠には、 ァリ ザリ ン 2 0昵が舍有されており、 成人 1 日 5 〜 7錠を数回にわけて服用する。 室旆例 Q
    [0217] ① 結晶セルロ ース 8 4. 5 g
    [0218] ② ステアリ ン酸マグネシウム 0. 5 g
    [0219] ③ カノレボキシメ チ レセルロ ースカルシウム 5 g
    [0220] ④ ァ リ ザリ ンコ ンプレキソ ン 1 0 g 計 1 0 0 g 上記の処方に従って①、 ④および②の一部を均一に混合し 圧縮成型した後、 粉碎し、 ③および②の残量を加えて混合し 打錠機にて圧縮成型して一锭 200 の錠剤を得た
    [0221] この錠剤一錠には、 ァリザリ ンコ ンプレキソン 2 0 が含 有されており、 成人 1 日 5 〜 7錠を数回にわけて服用する。
    [0222] 実施例 2 1
    [0223] ① 結晶セルロ ース 3 4. 5 g
    [0224] ② i 0 %ヒ ドロキ シプロ ピル
    [0225] セルロ ースエタ ノ ール溶液 5 0 g
    [0226] ③ カルボキ シメ チルセルロ ースカルシウム 5 g
    [0227] ④ ステア リ ン酸マグネ シウム 0. 5 g
    [0228] ⑤ ァ リ ザリ ン レ ッ ド S 1 0 g 計 1 0 0 g 上記の処方に従って①、 ②および⑤を均一に混合し、 常法 によりねつ和し、 押し出し造粒機により造粒し、 乾燥 * 解碎 した後、 ③および④を混合し、 打錠機にて圧縮成型して一錠 200 の錠剤を得た。
    [0229] この錠剤一錠には、 ァリザリ ンレッ ド S 2 0 が舍有され ており、 成人 1 日 5 〜 7錠を数西にわけて服用する。 実施例 2 2
    [0230] ① コーンスターチ 8 4 g
    [0231] ② スチアリ ン酸マグネシウム 0. 5 g
    [0232] ③ カノレボキ シメ チルセノレロ ースカスレシゥム 5 g
    [0233] ④ 軽質無水ゲイ酸 0. 5 g
    [0234] ⑤ キナ リザリ ン 1 0 g
    [0235] 計 1 0 0 g 上記の処方に従って①〜⑤を均一に混合し、 圧縮成型機に て圧縮成型後、 破碎機により粉砕し、 篩別して顆粒剤を得た この顆粒剤 1 gには、 キナリザリ ン 100 が舍有されてお り、 成人 1 曰 1 〜 2. 5 gを数回にわけて服用する。
    [0236] , 実施例 2 3
    [0237] ① 結晶セルロ ース 5 5 g
    [0238] ② 1 0 % ヒ ド πキ シプロ ピル
    [0239] セノレロ ースェタノ 一ル溶液 3 5 S
    [0240] ③ プルプリ ン 1 0 g
    [0241] 1† 1 0 0 g 上記の処方に従って①〜③を均一に混合し、 ねつ和した。 押し出し造粒機により造粒後、 乾燥し、 篩別して穎粒剤を得 た。
    [0242] こ の顆粒剤 1 gには、 プルプリ ン 100 が含有されており 成人 1 日 1 〜 2. 5 gを数回にわけて服用する。 51 P 88/
    [0243] 28 m 2 4
    [0244] ① コ ーンスターチ 8 9. 5 g
    [0245] ② 軽質無水ケィ酸 0. 5 g
    [0246] ③ ァ リ ザリ ンコ ンプレキソ ン 1 0 g 計 1 0 0 g 上記の処方に従って①〜③を均一に混合し、 200 を 2号 カプセルに充壞した。
    [0247] このカプセル剤 1 カプセルには、 ァ リザリ ンコ ンプレキソ ン 2 0 が含有されており、 成人 1 日 5 〜 7 力プセルを数回 にわけて服用する。
    [0248] 実施例 2 5
    [0249] ① 注射用蒸留水 適 量
    [0250] ② ブドウ糖 - 1 0 0
    [0251] ③ ァ リ ザリ ンコ ンプレキソ ン 1 0 πϋτ 全 量 1 5 ^ 注射用蒸留水に②および③を溶解させた後、 5！ ^のア ンプ ルに注入し、 121 °cで 1 5分間加圧滅菌を行って注射剤を得 た。
    权利要求:
    Claims
    1. 小柴胡湯、 バイ カ レイ ン ノヾイ カ リ ン、 ケノレセチン スぺレチン並びに下記式 I
    αー一青
    (式中、 , R z および R 3 は ¾車同一または相異なっていて
    E
    よ く 、 それぞれ水素原子または水酸基を表し、 R 4 は水素原 子、 スルホン酸基またはジカルボキシメ チルァ ミ ノ メ チル基 を表す）
    で表されるァ リザリ ンおよびその誘導体およびその薬理学的 に許容しう る塩からなる群から選ばれる少な く とも 1種を有 効成分とする抗レ ト ロウ ィ ルス剤。
    2. 小柴胡湯が柴胡 4 Ί重量部、 黄芩 3重量部、 甘草 2 重量部、 人参 2 3重量部、 生姜 1重量部、 大棗 2 3重量 部および半夏 4 5重量部から得られたものである請求の範 囲第 1項記載の抗レ ト ロウィ ルス剤。
    3. 小柴胡湯が乾燥ヱキス粉末として得られ、 この乾燥ェ キス粉末 4. 5 g中にグリ チルリ チン 25 . 0 52 . 0 ノ イ カ リ ン 90 210 およびサイ コサポニン b 2 2. 3 6. 9 が含ま れる請求の範囲第 2項記載の抗レ ト ロウィ ルス剤。
    4. 成人 1 日当たり 1 1 0 gの量で用いられる請求の範 囲第 2項記載の抗レ ト ロウ イ ルス剤。
    5. 有効成分がバイ カ レイ ン、 バイ カ リ ン、 ケルセチン、 ヘスペレチンおよび式 I の化合物またはその塩から選ばれ、 有効成分量として成人 1 日当たり 100〜6000 の量で用いら れる請求の範囲第 1項記載の抗レ ト πウィルス剤。
    6. 式 I の化合物がァリ ザリ ン、 ァリ ザリ ンコ ンプレキソ ン、 ァ リ ザリ ンレッ ド S、 キナ リザリ ンおよびプルプリ ンか ら選ばれる請求の範囲第 5項記載の抗レ ト ロウイルス剤。
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    同族专利:
    公开号 | 公开日
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    EP0348509B1|1993-03-24|
    AT87204T|1993-04-15|
    EP0348509A1|1990-01-03|
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    引用文献:
    公开号 | 申请日 | 公开日 | 申请人 | 专利标题
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